Fu fondato da papa Gregorio XVI nel 1836 per raccogliere le opere che all'inizio dell'Ottocento venivano scoperte con scavi archeologici nelle città dell'Etruria che a quell'epoca erano parte dello Stato Pontificio.

Con la scomparsa dello Stato della Chiesa cessarono le acquisizioni sul campo, mentre il museo si arricchì tramite acquisti o donazioni, tra cui quelle di Falcioni nel 1898, di Benedetto e Giacinto Guglielmi nel 1935 e 1987, e di Mario Astarita nel 1967.

Il Museo Gregoriano Etrusco è disposto su 22 sale ed accoglie opere e manufatti risalenti al IX-I secolo a.C. 

Il museo occupa il Palazzetto del Belvedere di Innocenzo VIII Cibo (1484-1492), progettato dal Pollaiolo, e l’Appartamento di Tor dei Venti di Pio IV Medici (1559-1565), iniziato da Michelangelo e Girolamo da Carpi e finito da Pirro Ligorio. Dall’interno è visibile la monumentale Chiocciola del Bramante, iniziata nel 1512.

Nelle sale si possono ammirare gli originari cicli pittorici del Cinquecento, tra cui affreschi di Federico Barocci e Federico Zuccari (1563) e di Santi di Tito e Niccolò Circignani delle Pomarance (1564), nonché tempere murali della fine del XVIII secolo di notevole interesse.